Jest to pierwszy z serii wywiadów zagłębiających się w życie naukowców i ich badań. W tym tygodniu w "Research Spotlight" przedstawimy dr Dhivyę Sudhan, podoktorantkę pracującą w laboratorium dr Carlosa Arteagi, która bada translacyjne badania nad rakiem.
Znajdowanie nowych terapii dla lekoopornego raka piersi
Dr Sudhan specjalizuje się w wyjaśnianiu mechanizmów, dzięki którym guzy piersi stają się oporne na standardowe leczenie. Jej badania koncentrują się głównie na raku zmutowanym pod wpływem receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2), raku piersi z receptorem estrogenowym (ER) oraz raku piersi HER2-dodatnim. Obecne terapie tych typów raka piersi są celowane, to znaczy działają w celu zahamowania określonych nieprawidłowości genetycznych wywołujących nowotwór. Jednak u pacjentek z chorobą przerzutową odpowiedź na te terapie jest często krótkotrwała.
Jeśli chodzi o raka z mutacją HER2, dr Sudhan skupia się przede wszystkim na inhibitorze kinazy tyrozynowej (TKI) neratynibie, który jest przedmiotem badań klinicznych w przypadku wielu rodzajów raka, w tym piersi, szyjki macicy i dróg żółciowych. Dr Sudhan wyjaśnił, że siła przewodnia dla tego projektu opierała się na wynikach badań klinicznych:
"Wyniki badania II fazy SUMMIT wykazały znaczącą aktywność kliniczną neratynibu wobec podgrupy nowotworów zmutowanych w HER2; jednakże te korzystne odpowiedzi były łagodzone przez częste występowanie oporności de-novo i nabytej. Naszym celem było odkrycie klinicznie działającego mechanizmu oporności na neratynib w nowotworach HER2-mutujących oraz zidentyfikowanie nowatorskiej strategii terapeutycznej pozwalającej na przywrócenie odpowiedzi w guzach wykazujących te mechanizmy oporności."
"Starałem się pogłębić moje zrozumienie tej bardzo złożonej choroby i skupiłem się na odkrywaniu leków onkologicznych".
Odwrócenie stołów na mTOR
W artykule opublikowanym w Cancer Cell w zeszłym roku, dr Sudhan wykorzystał profilowanie genomowe i transkryptomiczne, aby odkryć, że jednym z głównych efektorów oporności na neratynib był główny regulator wzrostu komórek, mechanistyczny cel rapamycyny (mTOR). Chociaż ma wiele funkcji w całym normalnym rozwoju, mTOR jest znanym czynnikiem napędzającym wzrost i proliferację raka, z wieloma zatwierdzonymi już lekami przeciwnowotworowymi, które celują w jego aktywność.
"Przetestowaliśmy kilka modeli opornych na neratynib o zróżnicowanym pochodzeniu histologicznym i konsekwentnie zauważyliśmy aktywację TORC1 (kompleks mTOR 1) jako wspólny węzeł, który pośredniczył w oporności na neratynib. W podgrupie nowotworów z mutacją HER2 oporność na neratynib była spowodowana hiperaktywnością RAS, która aktywowała zarówno oś PI3K, jak i MAPK, aby promować sygnalizację TORC1. W raku piersi wydaje się, że nadaktywność TORC1 występuje poprzez mutacje, które aktywują sygnalizację PI3K. Tak więc różne typy nowotworów nabyły różne mechanizmy aktywacji TORC1, aby przywrócić ścieżkę sygnalizacji downstream HER2."
Bardziej szczegółowo, dr Sudhan wspomniała, że w guzach, które leczyła neratynibem, było szerokie spektrum mutacji w szlaku PI3K oraz w RAS i regulatorach RAS. W 5637 komórkach raka pęcherza moczowego, które nabyły oporność na neratynib, mutacja truncująca RASA2 była nieobecna w linii podstawowej. RASA2 jest białkiem aktywującym GTPazę RAS, które inaktywuje RAS poprzez promowanie hydrolizy RAS-GTP do RAS-GDP. Z drugiej strony, oporne de-novo linie komórkowe raka piersi z mutacją HER2 oraz ksenografty pochodzące od pacjentek zawierały mutacje aktywujące PIK3CA.
Następnym krokiem dla dr Sudhan jest ocena najlepszego sposobu leczenia pacjentów, u których rozwinie się oporność na neratynib spowodowana przez mTOR. Zauważyła, że badania kliniczne są już w toku, a badanie I fazy ma na celu określenie, czy połączenie neratynibu i inhibitorów mTOR, takich jak ewerolimus, może wydłużyć odpowiedzi u pacjentów z nowotworami zmutowanymi przez HER2.
Profilowanie oporności na terapię endokrynologiczną
Kolejny projekt dr Sudhan dotyczy pacjentek z ER-dodatnim rakiem piersi. W związku z koncentracją na identyfikacji mechanizmów oporności na terapie celowane, dr Sudhan obecnie profiluje guzy pacjentów, którzy są poddawani terapii antyestrogenami (związki hamujące produkcję estrogenów). "Nasz projekt dotyczący oporności endokrynologicznej to badanie neoadjuwantowe, w którym pacjentki z ER-dodatnim rakiem piersi otrzymują letrozol - inhibitor aromatazy - przez dwa do trzech tygodni przed operacją. Wcześniejsze badania wykazały, że pomiar indeksu proliferacji guzów piersi na podstawie Ki67 po neoadjuwantowej terapii endokrynologicznej koreluje z przeżyciem wolnym od nawrotów. Wykorzystujemy Ki67 jako wczesny farmakodynamiczny biomarker skuteczności, aby zidentyfikować pacjentki z wewnętrznie opornymi guzami, które są potencjalnie skazane na wczesny nawrót. Pacjentki, których nowotwory mają niski poziom Ki67 w momencie operacji, są uznawane za responderki, a te z wysokim Ki67 za oporne na leczenie letrozolem. Obecnie przeprowadzamy profilowanie genomowe, transkryptomiczne i proteomiczne tych guzów, aby zidentyfikować klinicznie działające mechanizmy oporności na leczenie endokrynologiczne."
Motywacja dr Subhana do badań nad rakiem została pobudzona podczas jednej wizyty w szpitalu
"Kiedy byłem undergradem, odwiedziłem szpital onkologiczny z jednym z moich przyjaciół, który miał oddać krew dla dziecka z białaczką. To było moje pierwsze i najbardziej bolesne spotkanie z rakiem. Było to w Tata Memorial Cancer Hospital, jednym z największych szpitali onkologicznych w Indiach. Nawet powietrze w tym miejscu było wypełnione tak wielkim żalem, że uderzyło we mnie jak w ścianę. Płakałam godzinami i od razu wiedziałam, że muszę coś zrobić. To było moje powołanie".
"Od tego czasu starałem się pogłębić moje zrozumienie tej bardzo złożonej choroby i skupiłem się na odkrywaniu leków onkologicznych. Chciałem wzmocnić swoją wiedzę i zestaw umiejętności w onkologii translacyjnej, aby móc przyczynić się do rozwoju leków i przyspieszyć opiekę nad pacjentami."
LabTAG by GA International jest wiodącym producentem wysokowydajnych etykiet specjalistycznych ai dostawcą rozwiązań identyfikacyjnych stosowanych w laboratoriach badawczych i medycznych, a także w instytucjach opieki zdrowotnej.
